Antecedentes

Reutilización de fármacos

 

La reutilización de fármacos para usos distintos de su formulación original constituye una estrategia para proporcionar soluciones terapéuticas rápidas y seguras ya que reduce los costes y los tiempos con respecto al descubrimiento de fármacos de novo (1). Aunque las aproximaciones experimentales siguen siendo relativamente caras y laboriosas (2), las aplicaciones computacionales han demostrado ser una fuente alternativa de nuevas hipótesis testables para la reutilización sistemática de fármacos (3,4). Sin embargo, los métodos tradicionales de cribado in silico, basados en estructura de proteínas, presentan limitaciones en escenarios en los que no existen dichas estructuras, que es el caso de la mayoría de dianas humanas y virales, especialmente en el caso de virus emergentes.

Por otra parte, el uso de proteínas virales como dianas conlleva un riesgo de generación de resistencias, dada la rápida evolución de genomas virales, especialmente los de ARN (5).
Alternativamente, se han propuesto métodos basados en redes biológicas como una alternativa a los basados en cribados in silico (4). Estos se basan en el concepto de la proximidad entre dianas de fármacos y proteínas asociadas a la enfermedad dentro de las redes biológicas medida de diferentes maneras (6). Sin embargo, a pesar de sus ventajas como aproximación holística, la proximidad dentro de una red biológica no conlleva necesariamente una relación causal.

Por el contrario, los modelos mecanísticos, basados en el conocimiento biológico sobre actividades celulares como la señalización, el metabolismo o la regulación, son capaces de predecir los efectos de perturbaciones en una o varias proteínas sobre la actividad y el destino de la célula (7). En concreto, el modelo mecanístico hipathia (8), ha demostrado ser más preciso que otras propuestas (7), y ha sido capaz de predecir dianas terapéuticas con gran exactitud (9). De hecho, dicho modelo ha sido usado con éxito en la reutilización de fármacos en una enfermedad rara (Anemia de Fanconi) (10).

La estrategia propuesta para reutilización de fármacos se basa en 3 elementos: i) la disponibilidad de modelos mecanísticos de la señalización y el metabolismo celular, que permiten predecir comportamientos celulares complejos como respuesta a estímulos a partir de datos de expresión génica. Ii) la disponibilidad de algoritmos de machine learning capaces de aprender de datos genómicos la influencia de unos genes sobre otros, y específicamente sobre los circuitos de señalización y metabólicos relacionados con la enfermedad Covid-19 modelizados y iii) un mapa lo más exacto posible del proceso completo de infección del SARS-CoV-2 y sus efectos sobre las células humanas al causar Covid-19.


Resultados previos

 

Una serie de resultados previos sobre la eficiencia de los modelos mecanísticos y de la estrategia de búsqueda de dianas terapéuticas usando Machine Learning nos hace ser optimistas en cuanto a la posibilidad de obtener resultados fiables de forma rápida.

Nuestro grupo ha mostrado la eficiencia de los modelos mecanísticos usando mapas de señalización (tomados de pathways de KEGG) humanos para predecir el efecto de fármacos sobre la supervivencia de líneas celulares con una alta precisión (9). El uso de estos modelos en un mapa del mecanismo molecular de la enfermedad Anemia de Fanconi nos permitió predecir una lista de posibles dianas de fármacos potencialmente reutilizables (10), algunos de los cuales (Gefitinib y Afatinib cuya diana es la proteína EGFR) han sido validados experimentalmente (11). 



Bibliografía

 

1.            Ashburn, T.T. and Thor, K.B. (2004) Drug repositioning: identifying and developing new uses for existing drugs. Nature Reviews Drug Discovery, 3, 673.

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3.            Cheng, F. (2019), Cancer Bioinformatics. Springer, pp. 243-261.

4.            Cheng, F., Hong, H., Yang, S. and Wei, Y. (2017) Individualized network-based drug repositioning infrastructure for precision oncology in the panomics era. Briefings in bioinformatics, 18, 682-697.

5.            Zumla, A., Chan, J.F., Azhar, E.I., Hui, D.S. and Yuen, K.-Y. (2016) Coronaviruses—drug discovery and therapeutic options. Nature reviews Drug discovery, 15, 327.

6.            Cheng, F., Lu, W., Liu, C., Fang, J., Hou, Y., Handy, D.E., Wang, R., Zhao, Y., Yang, Y. and Huang, J. (2019) A genome-wide positioning systems network algorithm for in silico drug repurposing. Nature communications, 10, 1-14.

7.            Amadoz, A., Hidalgo, M.R., Çubuk, C., Carbonell-Caballero, J. and Dopazo, J. (2019) A comparison of mechanistic signaling pathway activity analysis methods. Briefings in bioinformatics, 20, 1655–1668.

8.            Hidalgo, M.R., Cubuk, C., Amadoz, A., Salavert, F., Carbonell-Caballero, J. and Dopazo, J. (2017) High throughput estimation of functional cell activities reveals disease mechanisms and predicts relevant clinical outcomes. Oncotarget, 8, 5160-5178.

9.            Cubuk, C., Hidalgo, M.R., Amadoz, A., Pujana, M.A., Mateo, F., Herranz, C., Carbonell-Caballero, J. and Dopazo, J. (2018) Gene expression integration into pathway modules reveals a pan-cancer metabolic landscape. Cancer research, 78, 6059-6072.

10.          Esteban-Medina, M., Peña-Chilet, M., Loucera, C. and Dopazo, J. (2019) Exploring the druggable space around the Fanconi anemia pathway using machine learning and mechanistic models. BMC Bioinformatics, 20, 370.

11.          Montanuy, H., Martínez-Barriocanal, A., Casado, J.A., Rovirosa, L., Ramírez, M.J., Nieto, R., Carrascoso-Rubio, C., Riera, P., Gonzalez, A. and Lerma, E. (2020) Gefitinib and afatinib show potential efficacy for Fanconi anemia-related head and neck cancer. Clinical Cancer Research.

12.          Gordon, D.E., Jang, G.M., Bouhaddou, M., Xu, J., Obernier, K., O'Meara, M.J., Guo, J.Z., Swaney, D.L., Tummino, T.A., Huttenhain, R. et al. (2020) A SARS-CoV-2-Human Protein-Protein Interaction Map Reveals Drug Targets and Potential Drug-Repurposing. bioRxiv, 2020.2003.2022.002386.