Secuenciación del genoma del virus SARS-CoV-2 para el seguimiento y manejo de la epidemia del Covid-19 en Andalucía y la generación rápida de biomarcadores pronósticos y de respuesta a tratamiento

Las diferencias en la expansión, la gravedad de los síntomas, la mortalidad y otras características de la COVID-19 son debidas a una combinación de factores epidemiológicos, aunque es de esperar que la genética del virus juegue un papel muy importante, que aún es completamente desconocido.

Un consorcio, compuesto por 14 hospitales que cubren todas las provincias de Andalucía, los 5 Institutos de Investigación Sanitaria de Andalucía, la Subdirección Técnica de Gestión de la Información, la Dirección General de Salud Pública (Servicio de Vigilancia Epidemiológica y Salud Laboral) y la Fundación Progreso y Salud, pretende usar la red de centros de diagnóstico de la comunidad Andaluza y los secuenciadores de los Institutos de investigación Sanitaria y centros asociados para secuenciar unas 1.000 muestras del virus SARS-CoV-2 cubriendo toda Andalucía y representado una muestra lo más equilibrada posible de las distintas tipologías de pacientes (edad, sexo, complicaciones previas, tratamientos previos), así como los distintos cuadros clínicos observados y las respuestas a los tratamientos.

Los datos genómicos asociados a estos datos clínicos, que pueden ser enriquecidos con información de la Base Poblacional de Salud, serán utilizados para obtener biomarcadores diagnósticos y pronósticos de forma rápida.

Además, serán utilizados para hacer un seguimiento epidemiológico de la enfermedad en tiempo real.

Y finalmente permitirán el desarrollo de un recurso informático de Big Data genómico y clínico para la realización de futuros proyectos de investigación. El proyecto permitirá demostrar la utilidad de la secuenciación genómica del virus como una herramienta de aplicación traslacional en tiempo real para esta epidemia y otras venideras.

Proyecto

Antecedentes

Antecedentes y experiencia internacional Debido a la reducción de sus costes y a su accesibilidad por parte de los hospitales, la secuenciación genómica se considera una herramienta de creciente utilidad en asistencia sanitaria y salud pública.

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Hipótesis y objetivos

Las diferencias en la propagación, la incidencia, la sintomatología y la respuesta a los fármacos pueden tener que ver con la genética del virus, con la del paciente o con una combinación de ambas.

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Mapa epidemiológico

Mapa epidemiológico de SARS-COV-2 en Andalucia mediante uso de Nextstrain

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Informes

Aquí se mostrarán una serie de informes.

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Antecedentes y experiencia internacional


Debido a la reducción de sus costes y a su accesibilidad por parte de los hospitales, la secuenciación genómica se considera una herramienta de creciente utilidad en asistencia sanitaria y salud pública. Una de las actividades en la que ha mostrado su utilidad ha sido en el seguimiento y respuesta a epidemias sobre el terreno y en tiempo real (1). Durante la epidemia de Ébola en África Occidental en 2014, la secuenciación de 98 muestras del virus se mostró útil para conocer la difusión de la enfermedad y tomar medidas de forma rápida (2).

Para la respuesta rápida en salud pública a COVID-19, la secuenciación genómica del virus puede ser de mayor ayuda todavía al ser asequibles tanto por precio como por velocidad las pruebas de secuenciación, debido al pequeño tamaño de su genoma (30Kb).

En un reciente estudio de brotes locales de COVID-19 en China, la secuenciación del genoma del virus y el uso de análisis bioinformático ha proporcionado una información, disponible en 48 horas, de gran utilidad para la vigilancia epidemiológica y la toma de decisiones (3). Otros trabajos más amplios en China, muestran como en la propia onda epidémica enmascara ondas más pequeñas de características genéticas diferenciadas, permitiendo observar la forma de difusión de la epidemia en el nivel local, y el impacto de las limitaciones en los viajes (4). El análisis filogenético de una muestra reducida de secuencias de brotes locales en EEUU ha permitido demostrar las vías de difusión, pero no explica completamente el papel de la transmisión local frente a los casos importados, dejando clara la necesidad de incorporar la secuenciación genómica de forma sistemática a nivel local (5). En línea con todo lo anterior, y con la finalidad de dar apoyo a la respuesta en salud pública al COVID-19, en el Reino Unido han iniciado un proyecto destinado a secuenciar todas las muestras positivas a SARS-Cov-2 (https://www.gov.uk/government/news/uk-launches-whole-genome-sequence-alliance-to-map-spread-of-coronavirus).  Por otra parte, es conocido ya que una serie de genes tienen efectos tanto sobre el virus (activándolo o desactivándolo), como sobre el paciente, en cuanto a su susceptibilidad o a su sintomatología (p. ej., se ha descrito recientemente la variación de genes relacionados con las tormentas de citokinas (6)). Por ello, el conocimiento de la variabilidad genética de los individuos va a ser otra pieza clave para comprender la epidemia de COVID-19 y tomar decisiones clínicas con los pacientes.

 

Situación local



Habiendo una diseminación generalizada del virus, la incidencia de la enfermedad es muy desigual en el territorio de Andalucía. Provincias próximas como Granada y Almería presentan las mayores diferencias interprovinciales (tasa de 151 y de 45 por 100.000 habitantes respectivamente). Las diferencias son mayores según se desciende en el territorio (tasa de 241 en Distrito Granada y de 30 en Córdoba-Guadalquivir). Se notan igualmente grandes diferencias entre zonas próxima como Córdoba-Norte y Córdoba-Guadalquivir (157 respecto a 30) o Sierra de Huelva y Sierra Norte de Sevilla (106 respecto a 41). Por otra parte, al margen de las características personales ya conocidas que influyen en la evolución de la enfermedad, nos encontramos con pacientes singulares que se salen del patrón dominante. Conocemos las características personales de los enfermos, su situación clínica, las de su entorno, con colectivos especiales como son los sanitarios, el lugar de ocurrencia, con situaciones especiales en residencias de mayores y otros centros cerrados como hospitales, con una gran variabilidad. Las diferencias en la propagación, la incidencia, la sintomatología y la respuesta a los fármacos pueden tener que ver con la genética del virus, con la del paciente o con una combinación de ambas. La secuencia genómica del virus es un elemento clave para anticiparse en la propagación de la enfermedad y la toma de decisión en Salud Pública, ayudará a entender su papel en las distintas formas de presentación de la enfermedad, y desde el punto de vista de la toma de decisiones clínicas, ayudará a detectar y usar como biomarcadores las características genómicas del virus que darán información relevante sobre la propagación, de la gravedad de la sintomatología o de la respuesta a los tratamientos. Pero los datos genómicos sin información clínica y epidemiológica son de utilidad muy limitada, por lo que este proyecto también hace usa de la ventaja ofrecida por el del sistema de salud andaluz, con su historia de salud electrónica de ámbito universal y la información epidemiológica del Sistema de Vigilancia Epidemiológica de Andalucía, que puede ser enriquecida con datos de la Base Poblacional de Salud (BPS) (7). Estos recursos ofrecen la posibilidad de vincular de forma dinámica la sintomatología y evolución de los pacientes y su respuesta al tratamiento con las secuencias genómicas de los virus que se aisló de ellos. En este sentido, la posibilidad de disponer de un conjunto de datos genómicos de virus complementados con información clínica sobre la evolución de su enfermedad hace único a este proyecto y le permite ir obteniendo de forma muy rápida biomarcadores pronósticos y de repuesta al tratamiento que pueden ser inmediatamente usados tanto dentro del proyecto como ser extendidos al resto del sistema sanitario de forma rápida. Además, este proyecto pondrá las bases para el uso de la secuenciación genómica como una metodología susceptible de ser incorporada de forma rutinaria en vigilancia epidemiológica y toma de decisiones del sistema de salud (8).


1.             Molster, C.M., Bowman, F.L., Bilkey, G.A., Cho, A.S., Burns, B.L., Nowak, K.J. and Dawkins, H.J. (2018) The evolution of public health genomics: exploring its past, present, and future. Frontiers in public health, 6, 247.


2.             Gire, S.K., Goba, A., Andersen, K.G., Sealfon, R.S., Park, D.J., Kanneh, L., Jalloh, S., Momoh, M., Fullah, M. and Dudas, G. (2014) Genomic surveillance elucidates Ebola virus origin and transmission during the 2014 outbreak. science, 345, 1369-1372.


3.             Volz, E., Fu, H., Wang, H., Xi, X., Chen, W., Liu, D., Chen, Y., Tian, M., Tan, W. and Zai, J. (2020) Genomic epidemiology of a densely sampled COVID19 outbreak in China. medRxiv.


4.             Lu, J., Plessis, L.d., Liu, Z., Hill, V., Kang, M., Lin, H., Sun, J., Francois, S., Kraemer, M.U.G., Faria, N.R. et al. (2020) Genomic epidemiology of SARS-CoV-2 in Guangdong Province, China. medRxiv, 2020.2004.2001.20047076.


5.             Fauver, J.R., Petrone, M.E., Hodcroft, E.B., Shioda, K., Ehrlich, H.Y., Watts, A.G., Vogels, C.B.F., Brito, A.F., Alpert, T., Muyombwe, A. et al. (2020) Coast-to-coast spread of SARS-CoV-2 in the United States revealed by genomic epidemiology. medRxiv, 2020.2003.2025.20043828.


6.             Mehta, P., McAuley, D.F., Brown, M., Sanchez, E., Tattersall, R.S. and Manson, J.J. (2020) COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. The Lancet, 395, 1033-1034.


7.             Muñoyerro-Muñiz, D., Goicoechea-Salazar, J.A., García-León, F.J., Laguna-Téllez, A., Larrocha-Mata, D. and Cardero-Rivas, M. (2019) Conexión de registros sanitarios: base poblacional de salud de Andalucía. Gaceta Sanitaria, In press.


8.             Gardy, J.L. and Loman, N.J. (2018) Towards a genomics-informed, real-time, global pathogen surveillance system. Nature Reviews Genetics, 19, 9.

Hipótesis


 

Las diferencias en la propagación, la incidencia, la sintomatología y la respuesta a los fármacos pueden tener que ver con la genética del virus, con la del paciente o con una combinación de ambas. La secuencia genómica del virus ayudará a caracterizar la difusión y transmisión epidemiológica de la enfermedad, y la toma de decisión en Salud Pública para su contención, a profundizar en su papel en las distintas formas de presentación de la enfermedad, y desde el punto de vista de la toma de decisiones clínicas, a detectar y usar como biomarcadores las características genómicas del virus que darán información relevante sobre la propagación, de la gravedad de la sintomatología o de la respuesta a los tratamientos

 

Objetivos


 

  1. Mejorar el diagnóstico y la toma de decisiones clínicas del COVID-19 mediante:
    1. Identificación de cepas de sintomatología más grave
    2. Identificación de cepas de mayor transmisibilidad
    3. Identificación de cepas respondedoras o resistentes a fármacos
    4. Identificación de variantes de susceptibilidad o de mal pronóstico en pacientes
    5. Identificación de cepas con mutaciones en su genoma que condicionen dificultades en su diagnóstico y/o tratamiento

  2. Mejorar la vigilancia epidemiológica del COVID-19 mediante:
    1. Identificación de zonas vulnerables a nuevas ondas epidémicas
    2. Identificación y mapeo de la dinámica local de la transmisión.
    3. Trazabilidad genética de los casos.
    4. Detección temprana de brotes.
    5. Estimación de la magnitud de la epidemia
    6. Seguimiento de Ro

 

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